1231 liessen sich die Franziskaner in Basel nieder. Der Basler Bischof schenkte den Barfüssermönchen, wie man den Orden nannte, 1250 Bauland an der Stadtmauer, wo bis 1256 ein Kloster samt Kirche entstand. Schon nach wenigen Jahren kam es zum Neubau (1275–1309). Die zweite Barfüsserkirche verschob sich nach Norden und fiel mit 80 Meter Länge deutlich grösser als die erste aus, zudem stand sie auf einer 2 Meter hohen Kiesaufschüttung (darum liegen die Überreste der ersten Kirche heute im Untergeschoss).

Mit der Reformation 1529 ging das Kloster in den Besitz der Stadt über. Der Klosterfriedhof wurden zum Barfüsserplatz, das Kloster barg Teile des Spitals, der Armenpflege und Schulen – um den Kreuzgang lag das Irrenhaus. Die Kirche blieb bis 1794 ein reformiertes Gotteshaus, nachdem man den mit einer Bretterwand abgetrennten Chor zum Getreidespeicher umgewandelt hatte. Ab 1795 diente die Kirche als Lagerhaus und von 1799–1815 als Salzlager – gut 300 Tonnen Salz versickerten im Boden der Kirche. 1843 begann der Abbruch des Klostes und 1845–1865 befand sich das städtische Kaufhaus auf dem Areal.

Unrealisierte Pläne für die Kirche waren: Abbruch, Teilabbruch, Schulhaus, Schwimmhalle, Bibliothek oder Staatsarchiv, Markthalle oder Turnhalle. Zwischenzeitlich diente der Bau als Postlokal, Ankenmarkt, Pfandleihanstalt, Gantlokal und weiterhin als Lagerhalle. Mangels konkretem Plan und Zuständigkeit liess man den Bau verlottern. 1888 wurde die Kirche der Eidgenossenschaft als Standort des geplanten Nationalmuseums angeboten – mit dem Zuschlag an Zürich war die Kirche erneut ohne Aufgabe.

Basel entschied sich für die Einrichtung des Historischen Museums in der Barfüsserkirche und liess diese 1890–1894 umbauen. 1964 hatten die Salzschäden (Salzlager 1799–1815) ein bedrohliche Ausmass angenommen und so folgte 1975–1981 eine Totalsanierung, wobei man aus der Not eine Tugend machte und der Kirche ein Untergeschoss einbaute. Das Museum gewann so an Ausstellungsfläche für seine wachsende Sammlung.